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          《生物制品批簽發管理辦法》及其相關問題解讀

          國家食品藥品監督管理總局令

          39

          《生物制品批簽發管理辦法》已于20171220日經國家食品藥品監督管理總局局務會議審議通過,現予公布,自201821日起施行。

          局長:畢井泉
          2017
          1229


          生物制品批簽發管理辦法

          第一章 總?

          第一條 為加強生物制品監督管理,規范生物制品批簽發行為,保證生物制品安全、有效,根據《中華人民共和國藥品管理法》(以下簡稱《藥品管理法》)有關規定,制定本辦法。

          第二條 本辦法所稱生物制品批簽發,是指國家食品藥品監督管理總局(以下簡稱食品藥品監管總局)對獲得上市許可的疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及食品藥品監管總局規定的其他生物制品,在每批產品上市銷售前或者進口時,指定藥品檢驗機構進行資料審核、現場核實、樣品檢驗的監督管理行為。
            未通過批簽發的產品,不得上市銷售或者進口。

          第三條 批簽發申請人應當是持有藥品批準證明文件的境內外制藥企業。境外制藥企業應當授權其駐我國境內辦事機構或者我國境內企業法人作為代理人辦理批簽發。
            批簽發產品應當按照食品藥品監管總局核準的工藝生產。企業對批簽發產品生產、檢驗等過程中形成的資料、記錄和數據的真實性負責。批簽發資料應當經企業質量受權人審核并簽發。
            每批產品上市銷售前或者進口時,批簽發申請人應當主動提出批簽發申請,依法履行批簽發活動中的法定義務,保證申請批簽發的產品質量可靠以及批簽發申請資料、過程記錄、試驗數據和樣品的真實性。

           第四條 食品藥品監管總局主管全國生物制品批簽發工作,負責規定批簽發品種范圍,指定批簽發機構,指導批簽發工作的實施。
            省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門負責本行政區域批簽發申請人的日常監管,協助批簽發機構開展現場核實,組織批簽發產品的現場抽樣及批簽發不合格產品的處置,對批簽發過程中發現的違法違規行為進行調查處理。
            食品藥品監管總局指定的批簽發機構負責批簽發的受理、資料審核、現場核實、樣品檢驗等工作,并依法作出批簽發決定。
            食品藥品監管總局委托中國食品藥品檢定研究院(以下簡稱中檢院)組織制定批簽發技術要求和技術考核細則,對擬承擔批簽發工作或者擴大批簽發品種范圍的藥品檢驗機構進行能力評估和考核,對其他批簽發機構進行業務指導、技術培訓和考核評估。
            食品藥品監管總局食品藥品審核查驗中心(以下簡稱核查中心)負責批簽發過程中的現場檢查工作。

          第五條 食品藥品監管總局對批簽發產品建立基于風險的監督管理體系。必要時,可以通過現場核實驗證批簽發申請資料的真實性、可靠性。

          第六條 生物制品批簽發審核、檢驗應當依據食品藥品監管總局核準的藥品注冊標準,并應當同時符合中華人民共和國藥典(以下簡稱藥典)要求。

          第二章 批簽發機構確定

          第七條 批簽發機構及其所負責的批簽發品種由食品藥品監管總局確定。
            食品藥品監管總局根據批簽發工作需要,適時公布新增批簽發機構及批簽發機構擴增批簽發品種的遴選標準和條件。

          第八條 自評符合遴選標準和條件要求的藥品檢驗機構可以向省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門提出申請,省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門初步審查后,報食品藥品監管總局。
            中檢院對提出申請的藥品檢驗機構進行能力評估和考核。食品藥品監管總局根據考核結果確定由該藥品檢驗機構承擔相應品種的批簽發工作,或者對批簽發機構擴大批簽發品種范圍。

          第九條 中檢院應當根據批簽發工作需要,對批簽發機構進行評估,評估情況及時報告食品藥品監管總局。

          第十條 批簽發機構有下列情形之一的,食品藥品監管總局取消該機構批簽發資格:
            (一)因主觀原因發生重大差錯,造成嚴重后果的;
            (二)出具虛假檢驗報告的;
            (三)經評估不再具備批簽發機構標準和條件要求的。

          第三章 批簽發申請

          第十一條 新批準上市的生物制品首次申請批簽發前,批簽發申請人應當在批簽發信息管理系統內登記建檔。登記時應當提交以下資料:
            (一)生物制品批簽發品種登記表;
            (二)藥品批準證明文件;
            (三)合法生產的證明性文件。
            相關資料符合要求的,中檢院應當在10日內完成所申請品種在批簽發信息管理系統內的登記確認。
            登記信息發生變化時,批簽發申請人應當及時在批簽發信息管理系統內變更。

          第十二條 對擬申請批簽發的每個品種,批簽發申請人應當建立獨立的批簽發生產及檢定記錄摘要模板,報中檢院核定后,由中檢院分發給批簽發機構和申請人。批簽發申請人需要修訂已核定的批簽發生產及檢定記錄摘要模板的,應當向中檢院提出申請,經中檢院核定后方可變更。

          第十三條 按照批簽發管理的生物制品在生產、檢驗完成后,批簽發申請人應當在批簽發信息管理系統內填寫生物制品批簽發申請表,并根據申請批簽發產品的藥品生產企業所在地或者擬進口口岸所在地,向相應屬地的批簽發機構申請批簽發。

          第十四條 批簽發申請人憑生物制品批簽發申請表向省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門或者其指定的抽樣機構提出抽樣申請,抽樣人員在5日內組織現場抽樣,并將所抽樣品封存。批簽發申請人將封存樣品在規定條件下送至批簽發機構辦理批簽發登記,同時提交批簽發申請資料。
            省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門負責組織本行政區域生產或者進口的批簽發產品的抽樣工作,確定相對固定的抽樣機構和人員并在批簽發機構備案,定期對抽樣機構和人員進行培訓,對抽樣工作進行督查指導。

          第十五條 批簽發申請人申請批簽發時,應當提供以下證明性文件、資料及樣品:
            (一)生物制品批簽發申請表;
            (二)藥品批準證明文件;
            (三)合法生產的證明性文件;
            (四)上市后變更的批準證明性文件;
            (五)藥品生產企業質量受權人簽字并加蓋企業公章的批生產及檢定記錄摘要;
            (六)數量滿足相應品種批簽發檢驗要求的同批號產品,必要時提供與檢驗相關的中間產品、標準物質、試劑等材料;
            (七)質量受權人等關鍵人員變動情況的說明;
            (八)與產品質量相關的其他資料。
            進口疫苗類制品和血液制品應當同時提交生產企業所在國家或者地區的原產地證明以及藥品管理當局出具的批簽發證明文件,并提供經公證的中文譯本。進口產品在本國免予批簽發的,應當提供免予批簽發的證明性文件。
            相關證明性文件為復印件的,應當加蓋企業公章。
            生物制品批生產及檢定記錄摘要,是指概述某一批生物制品全部生產工藝流程和質量控制關鍵環節檢驗結果的文件。該文件應當由企業質量管理部門和質量受權人審核確定。

          第十六條 批簽發機構收到申請資料及樣品后,應當立即核對,交接雙方登記簽字確認后,妥善保存。批簽發申請人無法現場簽字確認的,應當提前遞交書面承諾。
            批簽發機構應當在5日內決定是否受理。同意受理的,出具生物制品批簽發登記表;不予受理的,予以退回,發給不予受理通知書并說明理由。
            申請資料不齊全或者不符合規定形式的,批簽發機構應當在5日內一次性書面告知批簽發申請人需要補正的全部內容及資料補正時限。逾期不告知的,自收到申請資料之日起即為受理。
            申請資料存在可以當場更正的錯誤的,應當允許批簽發申請人當場更正。
            未獲批簽發機構受理的,不得更換其他批簽發機構再次申請。

          第十七條 對于國家疾病防控應急需要的生物制品,經食品藥品監管總局批準,企業在完成生產后即可向批簽發機構申請批簽發。
            在批簽發機構作出批簽發合格結論前,批簽發申請人應當將批簽發申請資料補充完整并提交批簽發機構。

          第四章 審核、檢驗、檢查與簽發

          第十八條 批簽發可以采取資料審核的方式,也可以采取資料審核和樣品檢驗相結合的方式進行,并可根據需要進行現場核實。對不同品種所采用的批簽發方式及檢驗項目和檢驗比例,由中檢院負責組織論證,各批簽發機構按照確定的批簽發方式和檢驗要求進行檢驗。
            批簽發機構在對具體品種的批簽發過程中,可以根據該品種的工藝及質量控制成熟度和既往批簽發等情況進行綜合評估,動態調整該品種注冊標準中的檢驗項目和檢驗頻次。批簽發產品出現不合格項目的,批簽發機構應當對后續批次產品的相應項目增加檢驗頻次。

          第十九條 資料審核的內容包括:
            (一)申請資料內容是否符合要求;
            (二)生產用原輔材料、菌種、毒種、細胞等是否與食品藥品監管總局批準的一致;
            (三)生產工藝和過程控制是否與食品藥品監管總局批準的一致并符合藥典要求;
            (四)產品原液、半成品和成品的檢驗項目、檢驗方法和結果是否符合藥典和藥品注冊標準的要求;
            (五)產品關鍵質量指標趨勢分析是否存在異常;
            (六)產品包裝、標簽及說明書是否與食品藥品監管總局核準的內容一致;
            (七)其他需要審核的項目。

          第二十條 批簽發機構應當根據批簽發申請人既往質量管理情況、相應品種工藝成熟度和產品質量穩定情況等,對申請批簽發的產品開展不同比例的現場核實,并可按需要抽取樣品進行檢驗。

          第二十一條 有下列情形之一的,產品應當按照注冊標準進行全部項目檢驗,至少連續生產的三批產品批簽發合格后,方可進行部分項目檢驗:
            (一)批簽發申請人新獲食品藥品監管總局批準上市的產品;
            (二)生產場地發生變更并經批準的;
            (三)生產工藝發生變更并經批準的;
            (四)產品連續兩年未申請批簽發的;
            (五)因違反相關法律法規被責令停產后經批準恢復生產的;
            (六)有信息提示相應產品的質量或者質量控制可能存在潛在風險的;
            (七)其他需要進行連續三批全部項目檢驗的情形。

          第二十二條 批簽發機構應當在本辦法規定的工作時限內完成批簽發工作。批簽發申請人補正資料的時間、現場核實、現場檢查和技術評估時間不計入批簽發工作時限。
            疫苗類產品應當在60日內完成批簽發,血液制品和用于血源篩查的體外診斷試劑應當在35日內完成批簽發。需要復試的,批簽發工作時限可延長該檢驗項目的兩個檢驗周期,并告知批簽發申請人。
            因品種特性及檢驗項目原因確需延長批簽發時限的,經中檢院審核確定后公開。

          第二十三條 批簽發機構因不可抗力或者突發公共衛生事件應急處置等原因,在規定的時限內不能完成批簽發工作的,應當將批簽發延期的時限、理由及預期恢復的時間書面通知批簽發申請人。確實難以完成的,由中檢院協調其他批簽發機構承擔。

          第二十四條 批簽發機構認為申請資料中的有關數據需要核對或者補充的,應當書面通知批簽發申請人補正資料,并明確回復時限。
            批簽發機構在保證資料審核和樣品檢驗等技術審查工作獨立性的前提下,可就批簽發過程中需要解釋的具體問題與批簽發申請人進行溝通。
            批簽發機構對批簽發申請資料及樣品真實性存疑或者需要進一步核對的,應當及時派員到生產企業進行現場核實,并可視情況通知省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門派監管執法人員予以配合。確認企業存在真實性問題的,不予批簽發。

          第二十五條 有下列情形之一的,批簽發機構應當通知企業所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門,并責令企業分析查找原因,向核查中心提出現場檢查建議,同時報告食品藥品監管總局:
            (一)無菌等重要安全性指標檢驗不合格的;
            (二)效力等有效性指標連續兩批檢驗不合格的;
            (三)資料審核提示產品生產質量控制可能存在嚴重問題的;
            (四)批簽發申請資料或者樣品可能存在真實性問題的;
            (五)其他提示產品存在重大質量風險的情形。
            在上述問題調查處理期間,暫停受理該企業相應品種的批簽發申請。

          第二十六條 核查中心接到現場檢查建議后,應當在20日內進行現場檢查。
            檢查結束后10日內,核查中心應當組織對批簽發機構提出的相關批次產品的質量風險進行技術評估,作出明確結論,形成現場檢查報告送批簽發機構并報食品藥品監管總局。境外現場檢查時限由食品藥品監管總局根據具體情況確定。
            企業在查清問題原因并整改完成后,向所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門和批簽發機構報告,經核查中心現場檢查符合要求后方可恢復批簽發申請。

          第二十七條 批簽發申請人因非質量問題申請撤回批簽發的,應當說明理由,經批簽發機構同意后方可撤回,并向所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門報告批簽發申請撤回情況。
            批簽發機構已經確認資料審核提示缺陷、檢驗結果不符合規定的,批簽發申請人不得撤回。

          第二十八條 批簽發機構根據資料審核、樣品檢驗或者現場檢查等結果作出批簽發結論。符合要求的,簽發生物制品批簽發證明,加蓋批簽發專用章,發給批簽發申請人。
            按照批簽發管理的生物制品在銷售時,應當出具該批產品的生物制品批簽發證明復印件并加蓋企業公章。

          第二十九條 有下列情形之一的,不予批簽發,向批簽發申請人出具生物制品不予批簽發通知書,并抄送批簽發申請人所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門:
            (一)資料審核不符合要求的;
            (二)樣品檢驗不合格的;
            (三)現場檢查發現違反藥品生產質量管理規范、存在嚴重缺陷的;
            (四)現場檢查發現產品存在系統性質量風險的;
            (五)批簽發申請人無正當理由,未在規定時限內補正資料的;
            (六)其他不符合法律法規要求的。

          第三十條 不予批簽發的生物制品,由所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門按照有關規定監督批簽發申請人銷毀。進口生物制品由口岸所在地食品藥品監督管理部門監督銷毀,或者退回境外廠商。
            批簽發申請人應當將銷毀記錄同時報食品藥品監督管理部門和相應的批簽發機構。

          第三十一條 在批簽發工作中發現企業產品存在嚴重缺陷,涉及已上市流通批次的,食品藥品監管總局應當立即通知批簽發申請人,批簽發申請人應當及時采取停止銷售、使用、召回缺陷產品等措施,并按照有關規定在省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門的監督下予以銷毀。批簽發申請人應當將銷毀記錄同時報食品藥品監督管理部門和相應的批簽發機構。
            批簽發申請人召回產品的,不免除其依法應當承擔的其他法律責任。

          第三十二條 批簽發機構應當對批簽發工作情況進行年度總結,由中檢院匯總分析后,于每年3月底前向食品藥品監管總局報告。

          第五章 復?

          第三十三條 批簽發申請人對生物制品批簽發通知書有異議的,可以自收到生物制品批簽發通知書之日起7日內,向原批簽發機構或者直接向中檢院提出復審申請。

          第三十四條 原批簽發機構或者中檢院應當在收到批簽發申請人的復審申請之日起20日內作出是否復審的決定,復審內容僅限于原申請事項及原報送資料。按規定需要復驗的,其樣品為原批簽發機構保留的樣品,其時限按照本辦法第二十二條規定執行。
            有下列情形之一的,不予復審:
            (一)不合格項目為無菌、熱原(細菌內毒素)等食品藥品監督管理部門規定不得復驗的項目;
            (二)樣品明顯不均勻的;
            (三)樣品有效期不能滿足檢驗需求的;
            (四)批簽發申請人書面承諾放棄復驗的。

          第三十五條 復審維持原決定的,發給生物制品批簽發復審結果通知書,不再受理批簽發申請人再次提出的復審申請;復審改變原結論的,收回原生物制品不予批簽發通知書,發給生物制品批簽發證明。

          第六章 信息公開

          第三十六條 食品藥品監管總局建立統一的批簽發信息管理系統,公布批簽發機構確定及調整情況,向批簽發申請人提供可查詢的批簽發進度、批簽發結論,匯總公開已完成批簽發的產品批簽發結論以及重大問題處理決定等信息。
            中檢院負責批簽發信息管理系統的日常運行和維護。

          第三十七條 批簽發機構應當在本機構網站或者申請受理場所公開批簽發申請程序、需要提交的批簽發材料目錄和申請書示范文本、收費標準和依據、時限要求等信息。

          第三十八條 批簽發機構應當在本機構每一批產品批簽發決定作出后7日內公開批簽發結論等信息。

          第七章 法律責任

          第三十九條 食品藥品監督管理部門、批簽發機構及其工作人員違反本辦法規定,有下列情形之一的,由其上級行政機關或者監察機關責令改正;情節嚴重的,對直接負責的主管人員和其他直接責任人員依法給予行政處分:
            (一)對符合法定條件的批簽發申請不予受理的;
            (二)不在本機構網站或者申請受理場所公示依法應當公示的材料的;
            (三)在批簽發過程中,未按規定向行政相對人履行告知義務的;
            (四)批簽發申請人提交的申請資料、樣品不齊全、不符合法定形式,不一次告知批簽發申請人必須補正的全部內容的;
            (五)未依法說明不受理或者不予批簽發理由的。

          第四十條 食品藥品監督管理部門、批簽發機構及其工作人員在批簽發工作中有下列情形之一的,由其上級行政機關或者監察機關責令改正,對直接負責的主管人員和其他直接責任人員依法給予行政處分;構成犯罪的,依法追究刑事責任:
            (一)對不符合法定條件的申請作出準予批簽發結論或者超越法定職權作出批簽發結論的;
            (二)對符合法定條件的申請作出不予批簽發結論的;
            (三)批簽發過程中違反程序要求,私自向批簽發申請人或者第三方透露相關工作信息,造成嚴重后果的;
            (四)批簽發過程中收受、索取批簽發申請人財物或者謀取其他利益的。

          第四十一條 批簽發機構在承擔批簽發相關工作時,出具虛假檢驗報告的,依照《藥品管理法》第八十六條的規定予以處罰。

          第四十二條 批簽發申請人提供虛假資料或者樣品,或者故意瞞報影響產品質量的重大變更情況,騙取生物制品批簽發證明的,依照《藥品管理法》第八十二條的規定予以處罰。
            偽造生物制品批簽發證明的,依照《藥品管理法》第八十一條的規定予以處罰。

          第四十三條 經現場檢查,藥品生產不符合藥品生產質量管理規范的,依照《藥品管理法》第七十八條的規定予以處罰。

          第四十四條 銷售、使用未獲得生物制品批簽發證明的生物制品的,依照《藥品管理法》第七十三條的規定予以處罰。

          第八章 附?

          第四十五條 本辦法規定的批簽發工作期限以工作日計算,不含法定節假日。

          第四十六條 按照批簽發管理的生物制品進口時,還應當符合藥品進口相關法律法規的規定。

          第四十七條 生物制品批簽發申請表、生物制品批簽發登記表、生物制品批簽發證明、生物制品不予批簽發通知書、生物制品批簽發復審申請表、生物制品批簽發復審結果通知書的格式由中檢院統一制定并公布。

          第四十八條 生物制品批簽發證明、生物制品不予批簽發通知書、生物制品批簽發復審結果通知書由批簽發機構按照順序編號,其格式為批簽X(進)檢XXXXXXXX”,其中,前X符號代表批簽發機構所在地省、自治區、直轄市行政區域或者機構的簡稱,進口生物制品使用字;后8X符號的前4位為公元年號,后4位為年內順序號。

          第四十九條 本辦法自201821日起施行。2004713日公布的《生物制品批簽發管理辦法》(原國家食品藥品監督管理局令第11號)同時廢止。

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          《生物制品批簽發管理辦法》相關問題解讀

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          1.什么是批簽發?

            批簽發是指國家藥品監管部門為確保疫苗等生物制品的安全、有效,在每批產品上市前由指定的藥品檢驗機構對其進行審核、檢驗及簽發的監督管理行為。這種作法是國際上對疫苗等生物制品監管的一種通行做法,被世界衛生組織列為各國政府對疫苗類生物制品實行監管的關鍵職能之一。我國自2001年12月開始對百白破、卡介苗、脊髓灰質炎疫苗、麻疹疫苗、重組乙型肝炎疫苗等5種計劃免疫疫苗試行批簽發,2006年1月1日起對所有疫苗實施批簽發,2008年1月,將血液制品全部納入批簽發管理。同全球其他疫苗生產國相比,我國疫苗批簽發具有企業數量多、疫苗品種多、簽發批次多、受眾人群多等特點,批簽發任務十分繁重。僅2016年,我國就對51個品種、3590批次、6.46285億人份疫苗進行了批簽發。

          2.《辦法》修訂的背景是什么?

            現行《生物制品批簽發管理辦法》(以下簡稱《辦法》)自2004年7月實施以來,對規范企業生產、提高產品質量、促進產業有序發展發揮了重要作用。但從近年的實踐來看,隨著生物制品產業的快速發展以及藥品監管體制改革的深入推進,現行《辦法》的有關要求已不能完全適應批簽發工作,問題主要表現在:一是對批簽發抽樣主體、送樣責任、簽發流程規定不細致;二是對總局、省局、檢查部門和批簽發機構的責任分工不明確;三是任務時限規定不具體;四是對緊急情況下疫苗批簽發的特殊處理未予規定。為加強批簽發管理,總局自2016年啟動了《辦法》的修訂工作。通過深入調研并公開征求國內外生物制品生產企業、地方藥品監管機構、疾病預防控制機構以及行業組織等社會各界意見,結合生物制品產業發展和監管工作實際,完成了對《辦法》的重新修訂。《辦法》已經局長辦公會審議通過,將于2018年2月1日起正式實施。

          3.《辦法》主要修改了哪些內容?

            新《辦法》共八章,分別為總則、批簽發機構確定、批簽發申請、審核檢驗檢查與簽發、復審、信息公開、法律責任和附則,共計49條,比現行《辦法》增加了12條。主要修改內容包括:
            一是進一步細化了批簽發工作流程。細化完善了產品批簽發的申請程序,增加了主動溝通、問題處理、風險管理的處理要求,明確強調了批簽發機構在工作過程中需要主動進行現場核實的要求。
            二是進一步明確了批簽發相關單位職責。明確了總局、省局、中檢院、核查中心及其他批簽發機構的職責,規定了批簽發過程中發現產品質量風險、企業生產缺陷甚至違法違規問題時各單位的工作銜接、處理原則、反饋方式,解決了批簽發發現產品重大缺陷后,由于部門責任不清導致處理滯后、被動應對的問題。
            三是進一步強化了批簽發申請人的主體責任。明確企業對批簽發產品的質量及申報資料、記錄、數據的真實性負責;申報的批簽發資料須經企業質量受權人審核并簽發,在質量受權人等關鍵崗位人員變更時應主動報告;對于申報批簽發產品所涉質量、工藝、監管等方面的變更企業應當主動說明;同時明確企業對批簽發問題產品應主動查找原因并按規定召回、銷毀的要求。
            四是進一步明確了批簽發工作時限要求。對批簽發時限的起算、中止、恢復、完成或終止等主要節點進行了明確界定,增加了在突發公共衛生事件應急處置及不可抗力等特殊情況下批簽發工作的處理要求。
            五是進一步強化了批簽發機構管理。對批簽發機構申報程序、考核評估要求、批簽發機構的批簽發職權等進行了明確規定,同時增加并強化了監管部門和批簽發機構或人員未能依法履職或失職瀆職等情形時需要承擔的法律責任。
            六是進一步增強了批簽發工作的透明度。增加了“第六章 信息公開”章節,明確了批簽發信息系統管理及信息公開的要求,公眾和批簽發申請人可以通過信息系統查詢批簽發進度、簽發結論以及已完成批簽發的產品(包括未通過批簽發的產品)批簽發結論等信息。

          4.哪些產品需要進行批簽發?

            《中華人民共和國藥品管理法》及其實施條例規定,疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監督管理總局(以下簡稱食品藥品監管總局)規定的其他生物制品,在每批產品上市銷售前或進口時,都應當通過批簽發審核檢驗。未通過批簽發的產品,不得上市銷售或進口。

          5.批簽發申請的主體及責任是什么?

            批簽發申請人應當是持有藥品批準證明文件的境內外制藥企業。境外制藥企業應當授權其駐我國境內辦事機構或者企業法人作為代理人辦理批簽發。每批產品上市前,批簽發申請人均應主動提出批簽發申請,依法履行批簽發活動中的法定義務,保證申報批簽發的產品質量可靠以及批簽發申報資料、過程記錄、試驗數據和樣品的真實性。

          6.批簽發機構有哪些?其批簽發業務范圍分別是什么?

            批簽發機構及其所負責的批簽發品種由食品藥品監管總局根據批簽發工作需要和對檢驗機構的評估情況確定。目前,國內的批簽發檢驗機構有中國食品藥品檢定研究院(以下簡稱中檢院)和北京市藥品檢驗所、上海市食品藥品檢驗所、廣東省藥品檢驗所、湖北省藥品監督檢驗研究院、四川省食品藥品檢驗檢測院、吉林省藥品檢驗所以及甘肅省藥品檢驗研究院。
            對于疫苗批簽發,中檢院可獨立簽發全部疫苗品種。七個省級藥品檢驗機構負責指定區域內企業疫苗產品的無菌及異常毒性等指定項目檢驗,并將結果報送中檢院。上海藥品檢驗所除可進行上述提到的指定項目檢驗外,自2013年4月9日起,可獨立簽發指定區域內批簽發申請人申報的流感疫苗。
            對于血液制品批簽發,中檢院可獨立簽發所有血液制品,七個省級藥品檢驗機構可獨立簽發指定區域內企業的血液制品及從相應轄區口岸進口的人血白蛋白產品。
          目前,用于血源篩查的體外診斷試劑由中檢院進行批簽發。
            七個省級藥品檢驗機構所負責批簽發管理轄區如下:
            北京市藥品檢驗所:北京市、天津市、河北省、山西省和內蒙古自治區
            上海市食品藥品檢驗所:上海市、山東省、江蘇省、浙江省
            吉林省藥品檢驗所:黑龍江省、吉林省和遼寧省
            湖北省藥品監督檢驗研究院:湖北省、安徽省、江西省和河南省
            廣東省藥品檢驗所:廣東省、湖南省、福建省和海南省
            四川省食品藥品檢驗檢測院:重慶市、四川省、云南省、貴州省、廣西壯族自治區、西藏自治區
            甘肅省藥品檢驗研究院:陜西省、甘肅省、寧夏回族自治區、青海省和新疆維吾爾自治區

          7.成為批簽發機構應滿足什么條件?

            食品藥品監管總局根據批簽發工作需要,適時公布新增批簽發機構及已有批簽發機構擴增批簽發品種的遴選標準和條件。申請成為批簽發機構的藥品檢驗機構應符合遴選標準和條件要求,并通過中檢院進行的能力評估和考核。食品藥品監管總局根據考核結果確定由該藥品檢驗機構承擔相應品種的批簽發工作,或者對已設立的批簽發機構擴大批簽發品種范圍。

          8.新批準上市的生物制品如何申請批簽發?

            新批準上市的生物制品首次申請批簽發前,批簽發申請人應當向中檢院提交相關材料,申請在批簽發信息管理系統內登記建檔。相關資料符合要求的,中檢院將在10日內完成所申請品種在批簽發信息管理系統內的登記確認工作。企業和產品的信息將被錄入批簽發系統,同時在系統內指定承擔該產品批簽發的機構。批簽發申請人可憑密鑰登錄批簽發系統,在系統內按照要求填寫批簽發申請表,即可正式申請具體批次產品的批簽發。

          9.如何進行批簽發產品抽樣?

            批簽發申請人憑生物制品批簽發申請表向省級食品藥品監督管理部門或其指定的抽樣機構提出抽樣申請,抽樣人員在5日內組織現場抽樣,并將所抽樣品封存。批簽發申請人將封存樣品在規定條件下送至批簽發機構辦理批簽發登記,同時按照本辦法第十五、十六條的規定提交批簽發申請資料。
            省級食品藥品監督管理部門負責組織本轄區生產或者進口的批簽發產品的抽樣工作,確定相對固定的抽樣機構和人員并在批簽發機構備案,定期對抽樣機構和人員進行培訓,對抽樣工作進行督查指導。

          10.批簽發的具體工作形式是什么?

            《辦法》規定批簽發可以采取資料審核的方式,也可以采取資料審核和樣品檢驗相結合的方式進行,并可根據需要進行現場核實。生物制品批簽發審核、檢驗的標準為食品藥品監管總局核準的藥品注冊標準,并應同時符合中華人民共和國藥典要求。批簽發機構可對藥典規定的及總局核準的注冊標準內容中任何檢驗項目進行檢驗,并可根據監管工作需要進行其他特定項目的檢驗。對不同品種所采用的批簽發方式及檢驗項目和檢驗比例,由中檢院負責組織論證,各批簽發機構按照確定的批簽發方式和檢驗要求進行檢驗。

          11.批簽發檢驗項目和檢驗比例是如何確定的?

            批簽發機構在對具體品種的批簽發過程中,可以根據該品種的工藝及質量控制成熟度、既往批簽發等情況行綜合評估,動態調整對該品種的檢驗項目和檢驗頻次。批簽發產品出現不合格項目后,批簽發機構應當對后續批次產品的相應項目增加檢驗頻次。
            批簽發機構應當根據批簽發申請人既往質量管理情況、相應品種工藝成熟度和產品質量穩定情況等,對申報批簽發的產品開展不同比例的現場核實,并可按需要抽取樣品進行檢驗。

           12.需要進行全部項目檢驗的情形有哪些?

            有下列情形之一的,產品應當按照注冊標準進行全部項目檢驗,至少連續生產的三批產品批簽發合格后,方可進行部分項目檢驗:
            (一)批簽發申請人新獲食品藥品監管總局批準上市的產品;
            (二)生產場地發生變更并經批準的;
            (三)生產工藝發生變更并經批準的;
            (四)產品連續兩年未申請批簽發的;
            (五)因違反相關法律法規被責令停產后經批準恢復生產的;
            (六)有信息提示相應產品的質量或者質量控制可能存在潛在風險的;
            (七)其他需要進行連續三批全部項目檢驗的情形。

           13.批簽發機構的工作時限是如何要求的?

            批簽發機構對疫苗類產品應當在60日內完成批簽發,對血液制品和用于血源篩查的體外診斷試劑應當在35日內完成批簽發。需要復試的,批簽發工作時限可延長該檢驗項目的兩個檢驗周期,并告知批簽發申請人。因品種特性及檢驗項目原因確需延長批簽發時限的,經中檢院審核確定后并公開。
            需要說明的是,批簽發申請人補正資料的時間、現場核實、現場檢查和技術評估時間不計入批簽發工作時限。
            批簽發機構因不可抗力或者突發公共衛生事件應急處置等原因,在規定的時限內不能完成批簽發工作的,應當將批簽發延期的時限、理由及預期恢復的時間書面通知批簽發申請人。確實難以完成的,由中檢院協調其他批簽發機構承擔。

           14.哪些情形的產品不能通過批簽發?這些產品如何處理?

            有下列情形之一的,批簽發機構不予批簽發,向批簽發申請人出具生物制品不予批簽發通知書,并抄送批簽發申請人所在地省級食品藥品監督管理部門:
            (一)資料審核不符合要求的;
            (二)樣品檢驗不合格的;
            (三)現場檢查發現違反藥品生產質量管理規范、存在嚴重缺陷的;
            (四)現場檢查發現產品存在系統性質量風險的;
            (五)批簽發申請人無正當理由,未在規定時限內補正資料的;
            (六)其他不符合法律法規要求的。
            不予批簽發的產品,由所在地省級食品藥品監督管理部門按有關規定監督批簽發申請人銷毀。進口生物制品由口岸所在地食品藥品監督管理部門監督銷毀,或者退回境外廠商。批簽發申請人應當將銷毀記錄同時報食品藥品監督管理部門和相應的批簽發機構。

          15.通過批簽發的產品就一定安全有效嗎?

            批簽發是企業在完成產品生產并自檢合格后提出申請,由批簽發機構進行審核、檢驗的一種監督管理行為。由于每批產品均需申報,并且生物制品檢驗項目多、耗時長,為保證產品能夠及時進入市場、滿足供應,國際通行作法是采取資料審核與實驗室檢驗相結合的方式,且是抽取部分批次進行檢驗,而并非對每批產品均由批簽發機構再次進行全項檢驗。因此,批簽發工作是建立在企業提交的申請資料和樣品真實可靠基礎上的,具有一定的局限性,它不是保證產品質量的唯一手段。產品通過批簽發,說明當時送檢產品的申報資料及批簽發檢驗結果(如有)顯示其生產合規、自檢合格、質控指標符合藥品注冊標準,安全性、有效性是有保證的。
            企業產品通過批簽發后,在其運輸、銷售、貯存直至臨床使用等每個環節都應按照規定要求進行操作,任何一個環節出現問題,都可能會影響產品質量。甚至有時還會因為企業工藝或產品自身穩定性問題,在臨近效期前出現產品效價下降的情況。因此,對于疫苗類生物制品的管理是一個系統工程,批簽發工作和上市許可、上市后監測、實驗室管理、生產銷售日常監管以及臨床試驗監管等環節共同構成了完整的國家疫苗管理體系。同時,生產企業作為產品質量的第一責任人,應當承擔批簽發產品全生命周期管理,對產品生產制造、銷售配送、不良反應報告等承擔全部法律責任。

          16.公眾如何查詢某一批次產品的批簽發結果?

          批簽發機構應當在本機構每一批產品批簽發決定作出后7日內公開批簽發結論等信息。公眾可根據疫苗名稱、批號和生產企業名稱在批簽發機構網站上查詢該批次產品是否合格。對于批簽發未通過的批次信息,批簽發機構也將予以公開。

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          (信息來源:國家市場監督管理總局網站)

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